Mengenal Obat Anti Diabetes (Anti Diabetic Oral).

http://www.elegantmedicalalert.com

Di Indonesia, jumlah diabetesi tercatat lebih dari 13 juta pada 2003 dan diperkirakan terus meningkat menjadi lebih dari 20 juta pada 2030. Data Badan Kesehatan Dunia (WHO) memprediksi jumlah diabetesi di dunia terus melonjak hingga mencapai 330 juta jiwa pada 2025. Peningkatan di negara berkembang sekitar 170%, sementara di negara maju 41%.

Pengendalian kadar glukosa darah merupakan bagian terpenting dalam penatalaksanaan diabetes melitus tipe II. Berbagai penelitian klinis prospektif acak seperti Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) dan U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) menunjukkan bahwa pengendalian kadar glukosa normal atau mendekati normal akan menurunkan kejadian komplikasi kronis diabetes.

Kegagalan pengendalian glikemia pada diabetes mellitus setelah melakukan perubahan gaya hidup memerlukan intervensi farmakoterapi agar dapat mencegah terjadinya komplikasi diabetes atau paling sedikit dapat menghambatnya. Untuk mencapai tujuan tersebut sangat diperlukan peran serta para pengelola kesehatan di tingkat pelayanan kesehatan primer. Pedoman pengelolaan diabetes sudah ada dan disepekati bersama oleh pakar diabetes di Indonesia dan dituangkan dalam suatu Konsensus Pengelolaan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia yang mulai disebarluaskan sejak tahun 1994 dan beberapa kali mengalami revisi dan yang terakhir pada tahun 2006

Definisi DM

Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.

Klasifikasi DM

DM Tipe I

DM tipe I atau yang dulu dikenal dengan nama Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM) terjadi karena kerusakan sel beta pankreas (reaksi autoimun) umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut Kerusakan sel beta apabila telah mencapai 80-90% maka gejala DM mulai muncul. Perusakan sel beta ini lebih cepat terjadi pada anak-anak daripada dewasa. Penderita DM tipe I sebagian besar mempunyai antibodi yang menunjukkan adanya proses autoimun dan sebagian kecil tidak terjadi proses autoimun

DM tipe II

DM tipe II merupakan 90% dari kasus DM yang dulu dikenal sebagai Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM). Diabetes ini akan menyebabkan penurunan kemampuan insulin bekerja di jaringan perifer (insulin resistance) dan disfungsi sel beta, sehingga pankreas tidak mampu memproduksi insulin yang cukup untuk mengkompensasi insulin resistance. Kedua hal ini menyebabkan terjadinya defisiensi insulin relatif. Gejala minimal dan kegemukan sering berhubungan dengan kondisi ini, yang umumnya terjadi pada usia > 40 tahun. Kadar insulin bisa normal, rendah, maupun tinggi, sehingga penderita tidak tergantung pada pemberian insulin

PENATALAKSANAAN

Dalam jangka pendek penatalaksanaan DM bertujuan untuk menghilangkan keluhan / gejala DM. sedangkan tujuan jangka panjangnya adalah untuk mencegah komplikasi. Tujuan tersebut dilaksanakan dengan menormalkan kadar glukosa, lipid dan insulin. Untuk mempermudah tercapainya tujuan tersebut, kegiatan dilaksanakan dalam bentuk pengelolaan pasien secara holistic dan mengajarkan kegiatan mandiri. Ada beberapa cara pengendalian kadar gula darah, yaitu:

A. Primer

1. Edukasi

Diabetes tipe 2 umumnya terjadi pada saat pola gaya hidup dan perilaku telah terbentuk dengan mapan. Keberhasilan pengelolaan diabetes mandiri membutuhkan partisipasi aktif pasien, keluarga dan masyarakat.

Edukasi dapat dilakukan secara individual dengan pendekatan berdasarkan penyelesaian masalah. Seperti halnya dengan proses edukasi, perubahan perilaku memerlukan perencanaan yang baik, implementasi, evaluasi dan dokumentasi.

2. Terapi Gizi Medis (TGM)

Prinsip pengaturan makan pada diabetisi hampir sama dengan anjuran makan untuk masyarakat umum yaitu makanan yang seimbang dan sesuai dengan kebutuhan kalori dan zat gizi masing – masing individu. Pada diabetisi perlu ditekankan pentingnya keteraturan makan dalam hal jadwal makan, jenis dan jumlah makanan terutama pada mereka yang menggunakan obat penurun glukosa darah atau insulin.

3. Latihan jasmani

Kegiatan jasmani sehari – hari dan latihan jasmani secara teratur (3-4 kali seminggu selama kurang lebih 30 menit), merupakan salah satu pilar dalam pengelolaan DM type 2.

Manfaat olah raga bagi penderita diabetes antara lain meningkatkan pengendalian kadar gula darah, mencegah kegemukan, ikut berperan dalam mencegah komplikasi Penyakit Jantung Koroner (PJK) dengan jalan menurunkan kadar trigliserid dan kolesterol

B. Sekunder

Intervensi farmakologis ditambahkan jika sasaran glukosa darah belum tercapai dengan TGM dan latihan jasmani.

1. Anti Diabetik Oral (ADO)

Berdasarkan cara kerjanya ADO dibagi menjadi 4 golongan :

A. Pemicu sekresi insulin

Sulfonilurea

Merupakan oabat yang mempunyai efek hipoglikemik sehingga disebut juga sebagai obat hipoglikemik oral (OHO). Obat golongan ini mempunyai efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pancreas dan merupakan pilihan utama untuk pasien dengan berat badan normal dan kurang, namun masih boleh diberikan kepada pasien dengan berat badan lebih. Untuk menghindari hipoglikemia berkepanjangan pada berbagai keadaan seperti orang tua, gangguan faal ginjal dan hati, kurang nutrisi serta penyakit kardiovaskular, tidak dianjurkan penggunaan sulfonilurea kerja panjang.

Sampai saat ini sudah ada 3 generasi sulfonilrea yang beredar.

Generasi I : Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolbutamid dan Talazamid

Generasi II : Gliclazid, Glipizid, gliburid dan Glibenklamid.

Generasi III : Glimepirid.

Di Indonesia, turunan generasi II adalah yang paling sering digunakan. hal ini dikarenakan lebih efektif dan generasi II ini mempunyai efek minimal. Adapun efek samping utama sulfonilurea yang sering dilaporkan adalah penambahan berat badan.

Penggunaan dalam klinik. Pada pemakaian sulfonilurea, umumnya selalu dimulai dengan dosis rendah, untuk menghindari hipoglikemia. Pada keadaan tertentu dimana kadar glukosa darah sangat tinggi, dapat diberikan sulfonilurea dengan dosis yang lebih besar dengan perhatian khusus bahwa dalam beberapa hari sudah dapat diperoleh efek klinis yang jelas dan dalam 1 minggu sudah terjadi penurunan kadar glukosa darah yang cukup bermakna.

Dosis permulaan sunfonilurea tergantung pada beratnya hiperglikemia. Bila konsentrasi glucosa puasa<200mg dl="">200 mg/dl dapat diberikan dosis awal yang lebih besar. Obat sebaiknya diberikan setengah jam sebelum makan karena diserap dengan lebih baik. Pada obat yang diberikan satu kali sehari, sebaiknya diberikan pada waktu makan pagi atau pada makanan porsi terbesar.

Glinid

Glinid merupakan obat yang cara kerjanya sama dengan sulfonilurea, dengan penekanan pada meningkatkan sekresi insulin fase pertama. Golongan ini terdiri dari 2 macam obat yaitu ; Repaglinid (derivate asam benzoate) dan nateglinid (derivate fenilalanin). Obat ini di absorbsi dengan cepat setelah pemberian secara oral dan dieksresikan secara cepat melalui hati. Pemberian dilakukan 2 – 3 kali sehari. Repaglinid dapat menurunkan glukosa darah puasa walaupun mempunyai masa paruh yang singkat. Sedangkan nateglinid mempunyai masa tinggal lebih singkat dan tidak menurunkan gula darah puasa. Sehingga keduanya merupakan sekretagok yang khusus meurunkan glukosa posprandial dengan efek hipoglikemik yang minimal. Karena sedikit mempunyai efek terhadap glukosa puasa maka kekuatannya untuk menurunkan A1C tidak begitu kuat.

B. Penambah sensitivitas terhadap insulin

Tiazolidindion (Glitazone)

Tiazolidindion (rosiglitazon dan pioglitazon) berikatan pada peroxisome proliferators activated receptor gamma (PPARγ) yaitu reseptor inti di sel otot dan sel lemak. Golongan ini mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer.

Tiazolidindion dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung kelas I – IV karena dapat mempercepat edema/retensi cairan dan juga gangguan faal hati. Pada pasien yang menggunakan tiazolidindion perlu dilakukan pemantauan faal hati secara berkala. Saat ini tiazolidindion tidak digunakan sebagai obat tunggal.

Glitazone diabsorbsi dengan cepat dan konsentrasi tertinggi terjadi setelah 1 – 2 jam dan makanan tidak mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Waktu paruh berkisar antara 3 – 4 jam bagi rosiglitazone dan 3 – 7 jam bagi pioglitazone.

Penggunaan dalam klinik. Rosiglitazone dan pioglitazone saat ini dapat digunakan sebagai monoterapi dan juga sebagai kombinasi dengan metformin dan sekretagok insulin. Secara klinik rosiglitazone dengan dosis 4 dan 8 mg/hari (dosis tunggal atau dosis terbagi dua kali sehari) memperbaiki konsentrasi glukosa puasa sampai 55 mg/dl dan AIC sampai 1,5% dibandingkan dengan placebo. Sedang pioglitazone juga mempunyai kemampuan menurunkan glukosa darah bila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai terapi kombinasi dengan dosis sampai 45mg/dl dosis tunggal.

C. Penghambat Glukoneogenesis (metformin)

Metformin

Obat ini mempunyai efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis) disamping juga memperbaiki ambilan gukosa perifer. Terutama dipakai pada diabetisi gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin serum > 1,5) dan hati, serta pasien – pasien dengan kecenderungan hipoksemia (misalnya penyakit serebrovaskuler, sepsis, syok, gagal jantung). Metformin dapat memberikan efek samping mual. Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah makan.

Penggunaan dalam klinik. Metformin dapat digunakan sebagai monoterapi dan sebagai kombinasi dengan SU, repaglinid, nateglinid, penghambat alpha glikosidase dan glitazone. Penelitian klinik memberikan hasil monoterapi yang bermakna dalam penurunan glucose darah puasa (60-70mg/dl) dan AIC (1-2%) dibandingkan dengan placebo pada pasien yang tidak dapat terkendali hanya dengan diet. Efektifitas metformin menurunkan glukosa darah pada orang gemuk sebanding dengan kekuatan SU. Karena kemampuannya mengurangi resistensi insulin, mencegah penambahan berat badan dan memperbaiki profil lipid maka metformin sebagai monoterapi pada awal pengelolaan dibetes pada orang gemuk dengan disipledimia dan resistensi insulin berat merupakan pilihan pertama. Bila dengan monoterapi tidak berhasil maka dapat dilakukan kombinasi dengan SU atau obat anti diabetic lain.

D. Penghambat Glukoksidase alfa

Obat ini bekerja mengurangi absorbsi glukosa di usus halus, sehingga mempunyai efek menurunkan kadar glukosa darah sesudah makan. Acarbose tidak menimbulkan efek samping hipoglikemia. Efek samping yang paling sering ditemukan ialah keluhan kembung dan flatulen. Penggunaan dalam klinik. Acarbose dapat digunakan sebagi monoterapi atau sebagai kombinasi dengan insulin, metformin, glitazone atau sulfonylurea. Untuk mendapat efek maksimal, obat ini harus diberikan segera pada saat makanan utama. Hal ini perlu karena merupakan penghambat kompetitif dan sudah harus ada pada saat kerja ensimatik pada saat yang sama karbohidrat berada di usus halus. Dengan memberikannya 15 menit sebelum atau sesudah makan akan mengurangi dampak pengobatan terhadap glukosa postprandial. Monoterapi dengan acarbose dapat menurunkan rata-rata glukosa postprandial sebesar 40-60 mg/dl dan glukosa puasa rata-rata 10-20 mg/dL dan AIC 0,5-1%. Dengan terapi kombinasi bersama sulfonylurea metformin dan insulin maka acarbose dapat menurunkan lebih banyak terhadap AIC sebesar 0,3-0,5% dan rata-rata glukosa postprandial sebesar 20-30 mg/dL dari keadaan sebelumnya.

Cara pemberian ADO, terdiri dari :

- ADO dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan secara bertahap sesuai respons kadar glukosa darah, dapat diberikan sampai dosis hampir maksimal

- Harus diketahui betul bagaimana cara kerja, lama kerja dan efek samping obat – obat tersebut. (misalnya klorpropamid jangan diberikan 3 kali I tablet, karena lama kerjanya 24 jam)

- Bila memberikan bersama obat lain, pikirkan kemungkinan adanya interaksi obat.

- Pada kegagalan sekunder terhadap obat hipoglikemik oral, usahakanlah menggunakan obat oral lain, bila gagal, baru beralih kepada insulin.

2. Insulin

Sediaan insulin pada umumnya diperoleh dari sapi atau babi. Dengan berbagai teknik isolasi dan modifikasi diperoleh bermacam – macam sediaan dengan sifat yang berbeda. Perbedaan yang penting adalah sifat antigenitasnya, semakin murni insulin diperoleh maka makin kurang sifat antigennya. Berdasarkan kemurniannya macam insulin dibagi menjadi:

a. Insulin puncak tunggal

Insulin puncak tunggal adalah insulin dengn kromatografi gel. Pada pemeriksaan dengan disc gel electrophorese ditemukan bahwa selain insulin dengan puncak tunggal masih ada sejumlah kecil de-amino insulin dan arginin insulin yang merupakan hasil antara yang berasal dari perubahan proinsulin menjadi insulin.

b. Insulin yang sangat dimurnikan

Insulin yang sangat dimurnikan (highly purified) adalah insulin babai uang melalui proses pemurnian lebih lanjut dengan cara kromatigrafi gel dan pertukaran ion. Daya imunogenitasnya pada manusia bergantung pada jumlah proinsulin dan bahan – bahan alin yang menyebabkan kristal tidak murni.

c. Insulin mono komponen

Insulin puncak tunggal yang dimurnikan lebih lanjut. Insulin jenis ini mempunyai kemurnian 99,5 % dan ternyata penelitian pada binatang menunjukkan insulin ini tidak bersifat antigenik.

d. Human Insulin.

Untuk mendapatkan insulin murni seperti yang diproduksi pankreas manusia ada 2 cara: 1). Dengan menggunakan rekombinan DNA dari E. Coli dan 2). Menggunakan proses enzimatik yang dapat mengubah insulin babi menjadi insulin manusia.

Indikasi pemakaian insulin adalah :

- Penurunan berat badan yang cepat

- Hiperglikemia berat yang disertai ketosis

- Ketoasidosis diabetic

- Hiperglikemia hiperosmolar non ketotik

- Hiperglikemia dengan asidosis laktat

- Gagal dengan kombinasi ADO dosis hampir maksimal

- Stress berat (infeksi sistemik, operasi besar, IMA, stroke)

- Kehamilan dengan DM/ diabetes mellitus gestsional yang tidak terkendali dengan TGM

- Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat

- Kontraindikasi dan atau alergi terhadap ADO.

Jenis dan lama kerja, insulin terbagi menjadi empat jenis, yakni:

1. Insulin kerja pendek (short acting insulin)

Insulin reguler adalah larutan insulin seng kristalin kerja singkst.menurunkan gula darah dalam beberapa menit. Ini merupakan satu – satunya preparat insulin yang cocok untuk pemberian intravena. Bentuk bufer digunakan pada pompa insulin eksternal. Baik insulin rekombinan manusia maupun sumber hewan tersedia dalam bentuk ini. Actrapic , Velosulin, dan semilente juga termasuk dalam kelompok ini. Insulin jenis ini sebaiknya diberikan 30 menit sebelum makan, akan mencapai puncak setelah 1- 3 jam dan mempunyai efek sampai 8 jam.

2. Insulin kerja menengah (intermediate acting insulin)

a. Suspensi insulin semilente

insulin ini merupakan endapan amorf insulin dengan ion seng dalam bufer asetat yang tidak cocok untuk pemberian intravena. Mula kerja dan efek puncaknya cepat, tetapi agak lebih lambat dari insulin reguler.

b. Suspensi insulin isofane

insulin ini sering disebut neutral protamine hagedorn (NPH/insulatard), suatu insulin yang dikombinasi pada pH netral dengan muatan polipeptida positif protamin. Masa kerjanya sedang. Ini disebabkan oleh lambatnya absorbsi insulin karena konjugasi insulin dengan protamin untuk membentuk kompleks yang kurang larut. NPH seharusnya hanya diberikan secara subkutan dan berguna pada semua bentuk diabetes kecuali diabetes ketoasidosis dan hiperglikemia berat.

c. Insulin lente

Insulin ini merupakan campuran 30% insulin semi lente dan 70% insulin ultralente. Kombinasi ini memberikan absorbsi yang lebih cepat dengan suatu kerja pemeliharaan yang membuat insulin lente digunakan secara luas dari semua jenis insulin seri lente. Diberikan hanya secara subkutan. Monotard sama seperti lente, tetapi dibuat dari pankreas babi.insulin macam ini awal kerjanya adalah 1,5 – 2,5 jam dan mempunyai lama kerja sampai kira – kira 24 jam. Jenis ini mempunyai puncak yang berbeda – beda secara individual yaitu antara 4 sampai 15 jam.

3. Insulin kerja panjang (long acting insulin)

Insulin ultralente merupakan suspensi kristal insulin seng (babi atau manusia) dalam bufer asetat dengan komposisi partikel besar yang lambat dipisahkan. Menghasilkan awitan kerja lambat dan efek hipoglikemik jangka lama. Saat ini hanya digunakan di beberapa negara saja, kerena kontrol diabetes sukar dicapai dengan obat ini dan tidak mungkin dikombinasi dengan insulin netral atau asam dalam satu suntikan. Selain itu waktu kerja terlalu panjang 24 – 36 jam sehingga mungkin dapat terjadi kumulasi obat.

4. Insulin campuran tetap (premixed insulin)

Kombinasi insulin manusia seperti 70 % isofane dan 30 % reguler. Awal kerjanya dan kekuatannya tergantung dari proporsi komponen insulin kerja cepatnya. Sedang lama kerjanya sampai 24 jam.

Dari sediaan yang ada sering dibuat campuran dengan tujuan memperoleh sediaan yang mula kerja cepat dan masa kerja panjang. Campuran tersebut dapat dibuat sesuai dengan kemauan kita dan keadaan penderita, tetapi sediaan campuran tersebut bersifat tidak stabil dalam larutan sehingga pembuatannya harus dilakukan sesaat sebelum penggunaannya.

Efek samping terapi insulin

- Efek samping utama dari terapi insulin adalah terjadinya hipoglikemi

- Efek samping yang lain berupa reaksi imun terhadap insulin yang dapat menimbulkan alergi insulin atau resistensi insulin

Dasar pemikiran terapi insulin:

- Sekresi insulin fisiologis terdiri dari sekresi basal dan sekresi prandial. Terapi insulin diupayakan mampu meniru pola sekresi insulin yang fisiologis.

- Defisiensi insulin mungkin berupa defisiensi insulin basal, insulin prandial atau keduanya. Defisiensi insulin basal menyebabkan timbulnya hiperglikemi pada keadaan puasa, sedangkan defisiensi insulin prandial akan menimbulkan hiperglikemi setelah makan

- Terapi insulin dapat diberikan secara tunggal (satu macam) berupa: insulin kerja cepat (rapid acting), kerja pendek (short acting ), kerja menengah (intermediate acting), kerja panjang (long acting), dan insulin campuran tetap (premixed insulin).

- Pemberian dapat pula secara kombinasi antara jenis insulin kerja cepat atau insulin kerja pendek untuk koreksi defisiensi insulin prandial, dengan kerja menengah atau kerja penjang untuk koreksi defisiensi insulin basal. Juga dapat dilakukan kombinasi dengan ADO

- Terapi insulin tunggal atau kombinasi disesuaikan dengan kebutuhan pasien dan respons individu terhadap insulin, yang dinilai dari hasil pemeriksaan kadar glukosa darah harian

- Penyesuaian dosis insulin dapat dilakukan dengan menambah 2-4 unit setiap 3-4 hari bila target terapi belum tercapai

Cara penyuntikan insulin

- Insulin umumnya diberikan dengan suntikan di bawah kulit (subkutan). Dengan arah alat suntik tegak lurus terhadap permukaan kulit

- Pada keadaan khusus diberikan intramuskular atau intravena secara bolus atau drip.

- Terdapat sediaan insulin campuran (mixed insulin) antara insulin kerja pendek dan kerja menengah, dengan perbandingan dosis yang tertentu. Apabila tidak terdapat sediaan insulin campuran tersebut atau diperlukan perbandingan dosis yang lain, dapat dilakukan pencampuran sendiri antara kedua jenis insulin tersebut.

- Lokasi penyuntikan, cara penyuntikan maupun cara penyimpanan insulin harus dilakukan dengan benar, demikian pula mengenai rotasi tempat suntik.

- Apabila diperlukan, sejauh sterlitas penyimpanan terjamin, semprit insulin dan jarumnya dapat dipakai lebih dari satu kali oleh diabetisi yang sama.

- Secara resmi, kemasan insulin injeksi 40u/ml tidak beredar lagi di Indonesia, sehingga mengurangi kesalahan yang dapat disebabkan karena perbedaan kemasan insulin dengan semprit yang dipakai. Saat ini juga tersedia insulin campuran (premixed) kerja cepat dan kerja menengah.

Terapi Kombinasi

Pemberian ADO maupun insulin selalu dimulai dengan dosis rendah, untuk kemudian dinaikkan secara bertahap sesuai dengan respons kadar glukosa darah.

Bersamaan dengan pengaturan diet dan kegiatan jasmani, bila diperlukan dapat dilakuakan pemberian ADO tunggal atau kombinasi ADO sejak dini. Terapi dengan ADO kombinasi, harus dipilih dua macam obat dari kelompok yang mempunyai mekanisme kerja berbeda. Bila sasaran kadar glukosa darah belum tercapai, dapat pula diberikan kombinasi tiga ADO dari kelompok yang berbeda atau kombinasi ADO dengan insulin. Pada pasien yang disertai dengan alasan klinik dimana insulin tidak memungkinkan untuk dipakai, dipilih terapi dengan kombinasi tiga ADO.

(Smart insulin berbentuk pena) http://www.diabetesnet.com

Untuk kombinasi ADO dan insulin, yang banyak dipergunakan adalah kombinasi ADO dan insulin basal (insulin kerja sedang/panjang) yang diberikan pada malam hari menjelang tidur. Dengan pendekatan terapi tersebut pada umumnya dapat diperoleh kendali glukosa darah yang baik dengan dosis insulin yang cukup kecil. Dosis awal insulin kerja menengh/panjang adalah 10 unit yang diberikan sekitar jam 22.00, kemudian dilakukan evaluasi dosis tersebut dengan menilai kadar glukosa darah puasa keesokan harinya.

Bila dengan cara seperti di atas kadar glukosa darah sepanjang hari masih tidak terkendali, maka obat hipoglikemik oral dihentikan dan diberikan insulin saja.

Dari: dr Arief Adi S
Judul: [my Mind] Mengenal Obat Anti Diabetes (Anti Diabetic Oral).
Kepada: kunsantri.nurrobbi@yahoo.co.id
Tanggal: Minggu, 24 Mei, 2009, 5:36 AM

Kunsantri Nurrobbbi, MD

Dapat direvisi kemudian